La sindrome dei disturbi neuropsichiatrici autoimmuni pediatrici associati a infezioni streptococciche

Aberto Cavagni¹, Carlo MF Capone², Giovanni Cavagni³

¹ Pedagogista, Cooperativa Sociale SIRIO, Parma
² Neuropsichiatra Infantile, UPP MediSaluser Parma
³ Pediatra Immunoallergologo, Centro Diagnostico Europeo, Parma

La PANDAS è un disturbo del neuro-sviluppo del bambino da distinguere dallo spettro autistico: gli aspetti clinici e pedagogici utili per il pediatra di famiglia.

PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections) è il termine usato come acronimo della sindrome dei disturbi neuropsichiatrici autoimmuni pediatrici associati a infezioni streptococciche, per raggruppare popolazioni di bambini nei quali i sintomi del disagio ossessivo-compulsivo (DOC), tic o altri disturbi neuropsichiatrici sono esacerbati da un’infezione streptococcica. PANDAS è considerato un sottogruppo della categoria PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome).¹ È un argomento che genera significative controversie nel campo della reumatologia e della neurologia pediatrica.²

Nel 1998, Swedo et al. hanno pubblicato la prima descrizione di una coorte di bambini con PANDAS, definendo la malattia come l’insorgenza improvvisa e rapida di sintomi del DOC e/o di disturbo da tic, come complicanze di un’infezione da Streptococco beta-emolitico di gruppo A (GAS).³

Epidemiologia

Mancano dati precisi riguardanti l’epidemiologia dei bambini affetti da PANDAS.⁴ Gli sforzi necessari alla comprensione e alla diagnosi di questa condizione derivano principalmente da intricate osservazioni cliniche, e dalla difficoltà di stabilire relazioni causali.

Indubbiamente, è degna di nota la prevalenza di infezioni del GAS e disturbi DOC/tic in questi bambini. Sembra che il genere maschile sia più colpito. I tic compaiono tipicamente a una età media di circa 6 anni e i sintomi DOC intorno ai 7 anni.

In ogni caso, i bambini di età compresa tra i 5 e i 12 anni sarebbero più suscettibili a sviluppare PANDAS a causa della loro frequente esposizione al GAS, e della loro tendenza a rispondere alle infezioni con una maggiore risposta immunologica rispetto agli adolescenti e agli adulti.

La predisposizione allo sviluppo di PANDAS potrebbe essere genetica, anche se attualmente non sono suggerite indagini genetiche.

Patogenesi e meccanismo immunologico

Si suppone che una precedente infezione da GAS possa agire come fattore scatenante della PANDAS, a causa di meccanismi di mimetismo molecolare tra le proteine dello GAS e i tessuti cerebrali che inducono una risposta immunitaria disfunzionale, simile a quella osservata nella febbre reumatica, causando una risposta immunitaria anomala.

Inoltre, è stato proposto un ruolo dell’aumento dello stress ossidativo e della disregolazione dell’infiammazione neurogena, causata dal microbiota intestinale.^5-7

È un argomento che genera significative controversie nel campo della reumatologia e della neurologia pediatrica. È del 1998 la prima descrizione di una coorte di bambini con PANDAS.

Criteri diagnostici

L’esordio della PANDAS è tipicamente improvviso e drammatico per i familiari del bambino, e si caratterizza da:

1. presenza di DOC e/o disturbi tic;
2. insorgenza in età infantile tra i 3 anni e l’inizio della pubertà;
3. caratteristico decorso clinico improvviso, rapido e drammatico peggioramento dei sintomi;
4. rapporto temporale tra infezione da GAS e insorgenza/recidiva dei sintomi;
5. presenza di sintomi neurologici all’esame fisico durante una recidiva, come iperattività motoria (difficoltà a rimanere seduti, irrequietezza) e movimenti coreiformi, specialmente quando aggravati da posture forzate.

Anche la PANS insorge improvvisa e drammatica con DOC e/o restrizione alimentare nel contesto di paure ossessive di contaminazione, nonché nel contesto dell’insorgenza improvvisa di paure a deglutire, soffocare o vomitare, spesso associate a fenomeni sensoriali (<48 ore), collaterali alla presenza concomitante di ulteriori sintomi neuropsichiatrici.

I sintomi DOC possono essere gravi e frequenti. I sintomi neuropsichiatrici aggiuntivi dovrebbero essere almeno due dei seguenti: ansia, instabilità emotiva e/o depressione, irritabilità, aggressività e/o comportamenti oppositivi gravi, regressione emotiva; come pure deterioramento delle prestazioni scolastiche (relazionato a sintomi simili a quelli del disturbo da deficit di attenzione/iperattività, deficit di memoria, cambiamenti cognitivi); anomalie sensoriali o motorie; oltre a segni e sintomi somatici, inclusi disturbi del sonno, enuresi o frequenza urinaria.

I sintomi non dovrebbero essere tipici di un disturbo neurologico o di altra natura patologica già ben codificato, come la corea di Sydenham (Box 1).

Nella PANS, la patogenesi è simile, ma il fattore scatenante può essere un’infezione diversa dallo streptococco (Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Epstein-Barr virus, Herpes virus, Rotavirus, ecc.).

La diagnosi di PANDAS è clinica, con supporto di esami sierologici quali il Titolo Antistreptolisinico (TAS) e quello anti-DNasi B per documentare infezioni streptococciche pregresse.

Gli esami ematochimici utili da effettuare all’esordio della malattia e delle esacerbazioni nei bambini con PANS e PANDAS includono: emocromocitometrico con formula, proteina C reattiva (PCR), velocità di eritrosedimentazione (VES), Titolo Antistreptolisinico (TAS), anticorpi anti-DNasi, sierologia per M. pneumoniae, livello sierico di vitamina D, funzionalità epato-renale e tiroidea, elettroforesi delle proteine, IgA, IgM, IgG, anticorpi antinucleo e citochine come TNF-alfa, IL-6, IL-17 e IFNγ.^1,4

Box 1. Manifestazioni cliniche e criteri diagnostici

PANDAS ad esordio improvviso:

1. presenza di DOC e/o disturbi tic;
2. insorgenza in età infantile tra i 3 anni e l’inizio della pubertà;
3. caratteristico decorso clinico improvviso, rapido e drammatico peggioramento dei sintomi;
4. rapporto temporale tra infezione da SGA e insorgenza/recidiva dei sintomi;
5. presenza di sintomi neurologici all’esame fisico durante una recidiva, come iperattività motoria (difficoltà a rimanere seduti, irrequietezza) e movimenti coreiformi, specialmente quando aggravati da posture forzate;
6. sintomi neuropsichiatrici aggiuntivi: due tra i seguenti: ansia, instabilità emotiva e/o depressione, irritabilità, aggressività e/o comportamenti oppositivi gravi, regressione emotiva, deterioramento delle prestazioni scolastiche, anomalie sensoriali o motorie, disturbi del sonno, enuresi o frequenza urinaria.

PANS ad esordio improvviso:

1. DOC gravi e frequenti;
2. restrizione alimentare nel contesto di paure ossessive di contaminazione, nonché dell’insorgenza improvvisa di paure a deglutire, soffocare o vomitare, spesso associate a fenomeni sensoriali (<48 ore) concomitanti a ulteriori sintomi neuropsichiatrici.

Terapia e gestione domiciliare

Il trattamento per la PANDAS (Box 2) si basa su terapia antibiotica specifica, trattamento psicoterapeutico (attraverso farmaci e/o terapia cognitivo-comportamentale) e, in casi selezionati gravi, terapia immunomodulante.

In questi bambini con una diagnosi eziologica identificata, dovrebbe essere raccomandato un trattamento specifico della malattia infettiva. È significativo il rapido miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici (soprattutto quelli ossessivo-compulsivi) con un trattamento antibiotico efficace sull’eradicazione dell’agente batterico in causa; mentre non vi sono sufficienti evidenze che documentino l’efficacia in termini di profilassi, né studi che identifichino un dosaggio appropriato per un possibile schema profilattico nei pazienti con PANDAS (nell’uso di penicillina benzatinica intramusco-lare o amoxacillina orale si tende ad usare un dosaggio analogo a quello del Reumatismo articolare acuto)¹

Sono pure scarse evidenze sull’efficacia della terapia corticosteroidea e di quella con antinfiammatori non steroidei nella riduzione della gravità dei sintomi neuropsichiatrici nei pazienti con PANS e PANDAS. L’uso di immunoglobuline endovenose (IVIG) e di plasmaferesi nei pazienti con PANS o PANDAS hanno dato beneficio durante le esacerbazioni e le ricadute ma il loro reale beneficio clinico è ancora controverso.^1,8

Le terapie di prima linea con significativa efficacia nei bambini con PANS o PANDAS con insorgenza acuta dei sintomi psichiatrici, includono la terapia Cognitivo-Comportamentale (CBT) e gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (ISRS).

La CBT e altre forme di psicoterapia hanno un ruolo importante, specialmente nella riduzione dei sintomi neuropsichiatrici ossessivo-compulsivi, nei pazienti con PANS e PANDAS. I genitori dei pazienti con PANS o PANDAS possono beneficiare di una psicoterapia di tipo cognitivo-comportamentale per disporre di soluzioni in grado di alleviare il disagio psicologico associato alla condizione dei loro figli.^8,9

Box 2. Protocollo terapeutico

Pantibioticoterapia

Terapia iniziale: amoxicillina + acido Clavulanico per os o in alternativa azitromicina e dopo 21 giorni si passa alla profilassi per prevenire recidive da SGA con un trattamento analogo alla prevenzione del reumatismo articolare acuto.

Benzilpenicillina i.m. ogni 21 giorni, riducibile a 18-15 giorni nei casi gravi.

Sospensione del trattamento: dopo 1-2 anni di assenza di sintomi, la profilassi può essere sospesa nei mesi estivi e ripresa in autunno.

Analogo è il trattamento nella PANS con trattamento specifico per l’agente infettivo in causa, diverso dallo streptococco.

Trattamenti immunomodulanti

Nei casi gravi o a decorso cronico, si possono impiegare:

• FANS come l’Ibuprofene: utile nel controllo della sintomatologia acuta.
• corticosteroidi per ridurre l’infiammazione e modulare il sistema immunitario.
• immunoglobuline (IVIG) somministrate ad alte dosi endovena: per modulare la risposta immunitaria anomala.
• plasmaferesi: rimozione degli autoanticorpi attraverso centrifugazione o filtrazione.

Gestione psico-educativa e alimentare

• psicofarmaci: generalmente controindicati a causa della possibile esacerbazione paradossa dei sintomi.
• terapia cognitivo-comportamentale (CBT): efficace nel migliorare il controllo dei sintomi neuropsichiatrici.
• Analisi Comportamentale Applicata (ABA): efficace nel migliorare il controllo dei comportamenti disfunzionali e l’incremento di competenze socio-comunicative.
• Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (ISRS): inibiscono il legame della serotonina al suo trasportatore; CBT e ISRS in combinazione possono essere in grado di aiutare a controllare il disturbo ossessivo-compulsivo, l’ansia, i tic o i problemi alimentari.
• dieta antinfiammatoria:
  • Aumento del consumo di frutta, verdura e alimenti freschi.
  • Riduzione di zuccheri raffinati, lattosio, glutine e alimenti ultra-processati.
  • Mantenimento salutare del microbiota intestinale per prevenire la disbiosi.

L’approccio educativo integrato

I bambini affetti da PANDAS spesso incontrano difficoltà a scuola e nelle interazioni sociali. È pertanto fondamentale adottare un approccio educativo integrato che coinvolga la famiglia, la scuola e i contesti educativi in cui vive il bambino, per promuovere il loro benessere globale.

L’adozione di strategie educative evidence-based permette al pediatra di orientarsi anche in ambito pedagogico. Da questo punto di vista l’ABA (Applied Behavior Analysis) è una metodologia costruita al fine produrre cambiamenti osservabili nei contesti di vita del bambino.^10,11 Sebbene l’ABA sia tradizionalmente associata al trattamento dell’autismo, la sua applicazione nella PANDAS può aiutare i bambini e gli adolescenti a sviluppare competenze, gestire comportamenti problematici migliorandone il funzionamento complessivo.

L’applicazione dell’ABA in ambito neuropsichiatrico infantile si concentra:

1. sulla riduzione dei comportamenti problematici (esplosioni emotive, evitamento, regressioni comportamentali);
2. sullo sviluppo di abilità adattive che aiutano la regolazione emotiva e sul recupero di abilità compromesse dopo episodi di regressione dovuti alla fase acuta della malattia.

Poiché la PANDAS può presentare periodi di remissione e ricadute, l’intervento educativo deve essere flessibile e adattato a ogni fase della malattia. Inoltre, dovrà essere integrato con i trattamenti medici e psicologici, come la terapia farmacologica, i trattamenti immunomodulatori e la CBT. In questa prospettiva, il suo utilizzo metodico può migliorare la qualità della vita del bambino e della sua famiglia, soprattutto nell’organizzazione e nella gestione delle routine quotidiane.^8,9

La sintomatologia psicologica di questa sindrome, caratterizzata da una combinazione di fattori neuropsichiatrici, emotivi e comportamentali, richiede programmi di intervento diversificati e in grado di affrontare una molteplicità di disturbi.

Per la presa in carico di questi bambini è consigliabile condurre un’analisi funzionale dei comportamenti (FAB), per identificare le contingenze ambientali che causano comportamenti problematici come le esplosioni di rabbia, l’elusione sociale o la regressione verbale. La progettazione degli interventi personalizzati aiuterà il pediatra a fornire consigli pratici alle famiglie in difficoltà.⁹

Di seguito sono elencate alcune proposte educative, non esaustive ma esemplificative sui tipi di interventi presentabili in base alla sintomatologia della sindrome PANDAS:

• la gestione del DOC con tecniche di esposizione graduale con prevenzione della risposta e attraverso l’assessment delle preferenze, il terapista identifica il rinforzatore adeguato ad aumentare il tempo di resistenza ai rituali e a ridurre comportamenti ossessivi che aumentino l’accesso a nuove classi di rinforzatori come giochi e attività piacevoli;
• la riduzione dell’ansia – la respirazione profonda o tecniche di rilassamento e la creazione di ambienti prevedibili e strutturati aiutano il bambino a ridurre l’ansia legata all’incertezza, aspetto comune nei disturbi evolutivi del neuro-sviluppo;
• il trattamento delle restrizioni alimentari si basa sulla gratificazione del bambino subito dopo l’assunzione di uno dei cibi temuti, con un oggetto rinforzante;
• la riabilitazione del linguaggio si esercita con l’analisi del comportamento verbale che consente di lavorare sul disturbo del linguaggio espressivo fornendo esercizi pratici per migliorare l’interazione del bambino nell’ambiente in cui vive;
• la gestione di esplosioni emotive può essere incanalata utilizzando una combinazione di rinforzo positivo ed estinzione del comportamento indesiderato (come ignorare i comportamenti problematici non pericolosi per ridurre la loro frequenza).

La sintomatologia psicologica di questa sindrome, caratterizzata da una combinazione di fattori neuropsichiatrici, emotivi e comportamentali, richiede programmi di intervento diversificati e in grado di affrontare una molteplicità di disturbi.

Follow-up

Non è facile per la famiglia gestire il bambino con PANS o PANDAS, così il pediatra e lo specialista devono essere di sostegno ai genitori, in quanto, nei 2/3 dei casi, il decorso può essere cronico-progressivo, tale da richiede ulteriori trattamenti, disseminato di recidive di DOC e tic; il mancato riconoscimento di queste esacerbazioni, sembra aumentare la probabilità di DOC e tic durante l’età adulta. I fattori ambientali, come lo stress psicosociale, possono contribuire al perdurare della patologia. Durante un follow-up di 5 anni, circa 1/3 dei pazienti con PANS e PANDAS potrebbe ricevere una nuova diagnosi di patologia neuropsichiatrica, mentre 1/3 potrebbe sviluppare una malattia autoimmune o infiammatoria, quindi è consigliato un follow-up multidisciplinare. Le visite di follow-up nei pazienti con PANS e PANDAS dovrebbero essere eseguite ogni 2 settimane durante le esacerbazioni e ogni 12 settimane durante i periodi di remissione.^1,12

I disturbi PANDAS/PANS rappresentano un problema sociale per il numero crescente di bambini che richiedono una stretta collaborazione di operatori sanitari, operatori socio-educativi e sistemi sanitari globali nella difficile gestione quotidiana. I genitori hanno il diritto di essere sostenuti dall’impegno del pediatra ben supportato dagli specialisti di riferimento; un maggior impegno sociale è assolutamente necessario per i bambini ingravescenti per inadeguatezza genitoriale.¹¹

L’inserimento della PANS/PANDAS tra le malattie rare potrebbe contribuire ad un più specifico inquadramento clinico, e a definire procedure terapeutiche domiciliari condivise per garantire a questi bambini, un miglioramento della qualità di vita a casa, a scuola e nelle loro comunità, e di continuare a crescere stimolati, nonostante la complessità della loro patologia.

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.

Bibliografia

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9. Frankovich J, McCloskey Leibold C, Farmer C, et al. The burden of caring for a child or adolescent with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): An observational longitudinal study. J Clin Psychiatry 2019;80:m12091.

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